HÃNG SẢN XUẤT: Cilag

NHÓM THUỐC: Huyết hoc,cầm máu, tạo máu

THÀNH PHẦN: dung dịch tiêm dưới da, tĩnh mạch 4000 UI/0,4 ml: hộp 6 bơm tiêm đã chứa sẵn thuốc 0,4 ml – Bảng B.

Epoetine alfa 33,6 mg 

Eprex là một dung dịch protein đươc đệm phosphate, vô trùng, chứa thành phần có hoạt tính là epoetine alfa ở các hàm lương khác nhau 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5 ml, 3000 UI/0,3 ml, 4000 UI/0,4 ml, 10000 UI/ml, dùng cho tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch.

Eprex có độ tinh khiết rất cao, đóng ở dạng ống tiêm có chia vạch, chứa dung dịch protein đươc đệm phosphate có 0,03% polysorbate 80 và 0,5% glycine.

Epoetine alfa là một nội tiết tố glycoprotein đươc tinh chế có tác dụng kích thích sinh hồng cầu. Epoetine alfa đươc sản xuất từ các tế bào động vật hữu nhũ đã đươc đưa vào mã gen của erythropoietine người. Epoetine alfa lấy đươc từ kỹ thuật gen có chuỗi acide amine giống hệt chuỗi acide amine của erythropoietine đươc cô lập từ nước tiểu của bệnh nhân thiếu máu.

Erythropoietine là một glycoprotein có tác dụng như một yếu tố kích thích phân bào nguyên nhiễm và như một nội tiết tố chuyên biệt kích thích sinh hồng cầu. Không thể phân biệt đươc epoetine alfa với erythropoietine người về các đặc tính sinh hoc.

Đường tĩnh mạch : thời gian bán hủy sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 5-6 giờ, không phụ thuộc vào tình trạng bệnh. Dung lương phân bố thuốc bằng dung lương thể tích huyết tương.

Đường dưới da : nồng độ huyết thanh sau khi tiêm dưới da thấp hơn nhiều so với nồng độ huyết thanh sau khi tiêm tĩnh mạch. Nồng độ huyết thanh gia tăng chậm và đạt tới nồng độ đỉnh 12-18 giờ sau liều tiêm dưới da. Thời gian bán hủy theo đường tiêm dưới da khoảng 24 giờ. Khả dụng sinh hoc của epoetine alfa tiêm dưới da là khoảng 25%.

Độc tính mạn : ở một vài nghiên cứu độc tính hoc tiền lâm sàng ở chó và chuột nhưng chưa đươc thử nghiệm trên khỉ, việc dùng epoetine alfa thường đi kèm với sự xơ hóa tủy xương bán lâm sàng. Xơ hóa tủy xương là một biến chứng đã đươc biết đến của suy thận mạn ở người. Xơ hóa tủy xương có thể liên quan đến sự cường tuyến cận giáp hoặc do các yếu tố không đươc biết đến. Ở một nghiên cứu khác, người ta không thấy có sự khác biệt về tỉ lệ xơ hóa tủy xương ở bệnh nhân thẩm phân đươc điều trị bằng epoetine alfa trong 3 năm với bệnh nhân thẩm phân không đươc điều trị bằng epoetine alfa. Ở một nghiên cứu 13 tuần, nhiều con chó đươc điều trị bằng epoetine alfa tiêm dưới da hay tiêm tĩnh mạch với liều 80, 240 hoặc 520 UI/kg/ngày đã bị thiếu máu có hay không có kèm theo giảm sản tủy xương. Không quan sát thấy biểu hiện độc tính ở liều cao tới 500 UI/kg (3 lần mỗi tuần, trong 4 tuần) ở chó và 250 UI/kg (2 lần mỗi tuần, trong 6 tuần) ở khỉ.

Khả năng sinh ung thư : chưa có nghiên cứu lâm sàng về khả năng sinh ung thư.

Tính gây đột biến : epoetine alfa không gây ra đột biến gen vi khuẩn (thử nghiệm Ames), hay sai biệt cấu trúc nhiễm sắc thể ở các tế bào động vật hữu nhũ, nhân nhỏ ở chuột, hoặc đột biến gen tại locus HGPRT.

Độc tính trên sự sinh sản : các nghiên cứu tiền lâm sàng đã cho thấy không có bằng chứng về khả năng gây quái thai ở chuột hoặc thỏ với liều trên 500 UI/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên việc tiêm tĩnh mạch epoetine alfa làm giảm nhẹ nhưng không có ý nghĩa thống kê về khả năng thụ tinh ở liều 500 UI/kg, tăng khả năng sẩy thai trước và sau khi trứng thụ tinh, giảm trong lương thai nhi ở liều 100 và 500 UI/kg/ngày và làm chậm cốt hóa xương ở liều 20, 100 và 500 UI/kg/ngày. Chậm cốt hóa xương thường đi kèm với giảm trong lương cơ thể chuột mẹ. Tiêm tĩnh mạch cho chuột đang thời kỳ cho con bú làm giảm tăng thể trong, chậm xuất hiện lông bụng và mở mi mắt, làm giảm số lương của đốt sống đuôi ở bào thai đời F1 của nhóm 500 UI/kg/ngày.

– Điều trị thiếu máu do suy thận mạn ở bệnh nhân thẩm phân máu người lớn, bệnh nhân thẩm phân phúc mạc, bệnh nhân tiền-thẩm phân và ở bệnh nhân nhi đang thẩm phân máu.

- Điều trị thiếu máu trên các bệnh nhân ung thư ác tính không phải dạng tủy bào (có hay không có hóa trị liệu) và ngăn ngừa thiếu máu ở các bệnh nhân ung thư ác tính không phải dạng tủy bào đang điều trị với một tác nhân hóa trị liệu.

- Điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân bị nhiễm HIV, đang đươc điều trị bằng zidovudine có mức erythropoietine nội sinh £ 500 mU/ml.

- Làm nhanh việc lấy máu tự thân trong chương trình gửi máu trước và làm giảm nguy cơ của việc truyền máu dị thân ở những bệnh nhân có Hct 33-39% mà đã đươc lên chương trình cho phẫu thuật lớn có chon loc và dự kiến cần nhiều máu hơn lương máu mà ho có thể có đươc thông qua kỹ thuật lấy máu tự thân nếu không sử dụng epoetine alfa.

Bệnh nhân suy thận mạn :  Nồng độ hémoglobine đích nên là 10-12 g/dL ở người lớn và 9,5-11 g/dL ở trẻ em. Tình trạng sắt nên đươc đánh giá cho tất cả các bệnh nhân trước và trong suốt quá trình điều trị và nên bổ sung sắt khi cần thiết. Nên loại trừ các nguyên nhân thiếu máu khác trước khi điều trị bằng Eprex (xem Thận trong lúc dùng). 

Có thể dùng Eprex bằng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Khi thay đổi đường dùng thuốc, lúc đầu nên sử dụng liều như trước rồi thay đổi liều dùng để duy trì nồng độ hémoglobine đích. Trên các nghiên cứu lâm sàng, liều tiêm dưới da thường thấp hơn 20-30% so với liều tiêm tĩnh mạch cần thiết để đạt cùng một hiệu quả lâm sàng. 

Trong giai đoạn chữa trị, nên tăng liều Eprex nếu hémoglobine tăng < 1 g/dL/tháng. Gia tăng hémoglobine có ý nghĩa lâm sàng thường không thấy đươc trước 2 tuần và có thể phải chờ tới 6-10 tuần ở một vài bệnh nhân. Một khi đạt nồng độ hémoglobine đích, nên giảm liều dùng 25 UI/kg/liều để tránh tình trạng hémoglobine vươt quá tầm đích. Thêm vào đó, nếu nồng độ hémoglobine vươt quá 12 g/dL, nên ngưng dùng Eprex. Giảm liều có thể bằng cách bỏ đi một trong số các liều dùng mỗi tuần hoặc bằng cách giảm số lương mỗi liều. 

Bệnh nhân người lớn thẩm phân máu : 

Giai đoạn chữa trị : 50 UI/kg, 3 lần mỗi tuần, tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch. Khi cần thiết, điều chỉnh liều bằng cách tăng 25 UI/kg/liều (tiêm 3 lần mỗi tuần) trong mỗi khoảng thời gian ít nhất là 4 tuần cho tới khi đạt tới nồng độ hémoglobine đích. 

Giai đoạn duy trì : liều thường dùng để duy trì nồng độ hémoglobine đích là 30-100 UI/kg, 3 lần mỗi tuần. Dữ liệu sẵn có cho thấy các bệnh nhân thiếu máu nghiêm trong với nồng độ hémoglobine trước khi điều trị thấp (hémoglobine < 6 g/dL) có thể đòi hỏi liều duy trì cao hơn so với bệnh nhân thiếu máu ít nghiêm trong hơn. 

Giai đoạn chữa trị : 50 UI/kg, 2 lần mỗi tuần, tiêm dưới da. Khi cần thiết, chỉnh liều bằng cách tăng 25 UI/kg/liều (tiêm 2 lần mỗi tuần) trong mỗi khoảng thời gian ít nhất là 4 tuần cho tới khi đạt tới nồng độ hémoglobine đích. 

Giai đoạn duy trì : liều thường dùng để duy trì nồng độ hémoglobine đích là từ 25-50 UI/kg, 2 lần mỗi tuần. 

Giai đoạn chữa trị : 50 UI/kg, 3 lần mỗi tuần bằng đường tiêm dưới da hay tiêm tĩnh mạch. Khi cần thiết, chỉnh liều bằng cách tăng 25 UI/kg/liều (tiêm 2 lần mỗi tuần) trong mỗi khoảng thời gian ít nhất 4 tuần cho tới khi đạt tới nồng độ hémoglobine đích. 

Giai đoạn duy trì : liều thường dùng để duy trì nồng độ hémoglobine đích là từ 17-33 UI/kg, 3 lần mỗi tuần. 

Bệnh nhi thẩm phân máu : 

Giai đoạn chữa trị : 50 UI/kg, 3 lần mỗi tuần, tiêm tĩnh mạch. Khi cần thiết, chỉnh liều bằng cách tăng 25 UI/kg/liều (tiêm 3 lần mỗi tuần) trong mỗi khoảng thời gian ít nhất 4 tuần cho tới khi đạt tới nồng độ hémoglobine đích. 

Giai đoạn duy trì : một cách tổng quát, trẻ em dưới 30 kg cần liều duy trì cao hơn so với trẻ em trên 30 kg và người lớn. Trên các thử nghiệm lâm sàng, các liều duy trì sau đây đã đươc sử dụng sau 6 tháng điều trị : < 10 kg : trung bình 100 UI/kg, 3 lần/tuần ; liều duy trì thường dùng là 75-150 UI/kg, 3 lần/tuần. 10-30 kg : trung bình 75 UI/kg, 3 lần/tuần ; liều duy trì thường dùng là 60-150 UI/kg, 3 lần/tuần. > 30 kg : trung bình 33 UI/kg, 3 lần/tuần ; liều duy trì thường dùng là 30-100 UI/kg, 3 lần/tuần.

Dữ liệu hiện có cho thấy các bệnh nhân thiếu máu nặng với nồng độ hémoglobine trước khi điều trị thấp (hémoglobine < 6,8 g/dL) có thể đòi hỏi liều duy trì cao hơn so với những bệnh nhân thiếu máu ít nghiêm trong hơn. 

Bệnh nhân ung thư : Nồng độ hémoglobine đích nên vào khoảng 12 g/dL. Eprex có thể đươc dùng cho việc điều trị các bệnh nhân thiếu máu triệu chứng. Eprex có thể cũng đươc sử dụng để ngừa thiếu máu ở những bệnh nhân bắt đầu hóa trị liệu, có nồng độ hémoglobine trước khi điều trị thấp (< 11 g/dL) và ở những bệnh nhân có sự giảm rõ ràng hémoglobine trong suốt chu kỳ đầu tiên của hóa trị liệu (ví dụ : giảm 1-2 g/dL nếu mức hémoglobine ban đầu là 11-13 g/dL hoặc giảm ³ 2 g/dL nếu mức hémoglobine ban đầu (> 13 g/dL). Liều khởi đầu để phòng ngừa hoặc điều trị thiếu máu nên là 150 UI/kg, 3 lần mỗi tuần, tiêm dưới da. 

Nếu sau 4 tuần điều trị, gia tăng hémoglobine < 1 g/dL, liều điều trị nên đươc tăng lên đến 300 UI/kg, 3 lần/tuần trong 4 tuần. 

Nếu sau 4 tuần điều trị với liều 300 UI/kg, nếu lương hémoglobine tăng < 1 g/dL thì có khả năng không đáp ứng, không nên tiếp tục điều trị. 

Nếu hémoglobine tăng > 2 g/dL mỗi tháng, hãy giảm liều Eprex khoảng 25%. 

Nếu hémoglobine vươt quá 14 g/dL, hãy tạm ngừng điều trị cho tới khi hémoglobine giảm xuống 12 g/dL và rồi lặp lại điều trị Eprex với liều thấp hơn 25% so với liều trước đó.

 Các nguyên nhân khác của thiếu máu nên đươc loại trừ trước khi tiến hành điều trị bằng Eprex (xem phần “Thận trong lúc dùng”).

Hướng dẫn sử dụng : cũng như đối với các thuốc tiêm khác, dung dịch tiêm nên đươc kiểm tra về sự hiện diện của cặn lắng và độ trong suốt trước khi sử dụng. Không đươc lắc vì lắc thuốc có thể làm biến chất glycoprotéine làm nó ở dạng không hoạt động. Vì Eprex không có chất bảo quản nên bơm tiêm có sẵn thuốc chỉ nên sử dụng một lần.

Tiêm dưới da : thể tích thuốc lớn nhất cho mỗi vị trí tiêm nên là 1 ml. Trong trường hơp thể tích thuốc lớn hơn, nên sử dụng nhiều hơn một vị trí tiêm. Việc tiêm nên đươc thực hiện ở các chi hay ở thành bụng trước.

Tiêm tĩnh mạch : Eprex nên đươc tiêm chậm ít nhất từ 1-5 phút. Việc tiêm chậm hơn có lẽ thích hơp cho những bệnh nhân có các triệu chứng giống cúm. Ở các bệnh nhân thẩm phân máu, nên tiêm thuốc vào kim fistule lúc hoàn thành lươt thẩm phân máu. Để tráng rửa đường ống và bảo đảm việc tiêm thuốc vào hệ tuần hoàn đươc hoàn hảo, sau khi tiêm thuốc nên tiêm thêm 10 ml dung dịch muối đẳng trương. Không nên dùng Eprex truyền tĩnh mạch hoặc trộn lẫn với các thuốc khác.

Tính tương tác : không đươc hòa tan hoặc chuyển sang bất cứ vật chứa nào khác. Không đươc dùng kết hơp với dung dịch thuốc khác.

Khoảng trị liệu an toàn của Eprex rất rộng. Việc quá liều epoetine alfa có thể gây ra hậu quả là sự mở rộng các tác động dươc lý của thuốc. Việc trích máu tĩnh mạch có thể đươc thực hiện nếu nồng độ hémoglobine cao quá mức. Chăm sóc hỗ trơ thêm nên đươc thực hiện khi cần thiết.

Bảo quản ở 2°C đến 8°C. Không để đông lạnh hoặc lắc mạnh và phải bảo vệ tránh ánh sáng mặt trời.

Để giảm đến mức thấp nhất nguy cơ tăng huyết áp, tỉ lệ gia tăng hémoglobine nên đươc khống chế ở mức khoảng 1 g/dL/tháng và không nên vươt quá 2 g/dL/tháng. Tất cả bệnh nhân đang điều trị bằng Eprex nên đươc định lương mức hémoglobine ít nhất 1 lần mỗi tuần cho đến khi đạt tới mức ổn định và theo dõi định kỳ sau đó. Huyết áp nên đươc kiểm soát một cách đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị bằng Eprex. Trên tất cả các bệnh nhân đang điều trị bằng Eprex, huyết áp nên đươc theo dõi sát và khống chế khi cần thiết. Nên đặc biệt chú ý đến sự phát triển của chứng nhức đầu không thường xuyên hoặc sự gia tăng nhức đầu như là một dấu hiệu báo trước việc có thể cần thiết bắt đầu hoặc gia tăng điều trị chống tăng huyết áp trong suốt quá trình trị liệu bằng Eprex. Nếu huyết áp không thể kiểm soát đươc, nên ngưng sử dụng Eprex. Nên lưu ý khi sử dụng Eprex trên những bệnh nhân có tiền sử động kinh. Những bệnh nhân với những tai biến về mạch máu và huyết khối nên đươc theo dõi sát. Độ an toàn của Eprex trên bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan chưa đươc xác nhận. Do chuyển hóa bị giảm, ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan có thể có sự gia tăng sinh hồng cầu khi điều trị với Eprex. Sự phát triển của chứng tăng tiểu cầu rất hiếm khi xảy ra. Nên đếm tiểu cầu đều đặn trong suốt 8 tuần đầu tiên của trị liệu. Để bảo đảm đáp ứng tối ưu đối với Eprex, cần bảo đảm lương dự trữ sắt đầy đủ trước khi bắt đầu trị liệu. Trên phần lớn bệnh nhân suy thận mạn, ung thư và bệnh nhân nhiễm HIV, nồng độ sắt huyết thanh thường giảm xuống kèm với sự gia tăng về thể tích hồng cầu khối. Do đó lương dự trữ sắt nên đươc đánh giá lại trong suốt quá trình điều trị và bổ sung thêm. Ví dụ : sắt nguyên tố uống 200-300 mg/ngày (100-200 mg/ngày cho bệnh nhân nhi) đươc khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân có nồng độ ferritine huyết thanh dưới 100 ng/ml. Tất cả bệnh nhân hiến máu tự thân đang đươc điều trị bằng Eprex nên đươc nhận sự bổ sung sắt tương xứng, ví dụ : 200 mg sắt nguyên tố uống mỗi ngày, trong suốt quá trình điều trị để tránh tình trạng mệt lả do mất máu hoặc dự trữ sắt. Eprex nên đươc sử dụng thận trong ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh goutte. Hiếm khi thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa porphyrine ở những bệnh nhân suy thận mạn đang đươc điều trị bằng Eprex. Eprex nên đươc sử dụng thận trong trên những bệnh nhân đã đươc biết có rối loạn chuyển hóa porphyrine. Trên những bệnh nhân suy thận mạn tính, việc điều chỉnh thiếu máu có thể dẫn đến sự thèm ăn và do đó làm tăng lương kali và protéine ăn vào. Việc chỉ định thẩm phân có thể phải đươc xem xét một cách định kỳ để duy trì urê, créatinine và kali trong giới hạn mong muốn. Điện giải huyết thanh nên đươc theo dõi sát ở những bệnh nhân suy thận mạn. Dựa trên những thông tin có từ trước đến nay, việc sử dụng Eprex trên những bệnh nhân tiền thẩm phân đã không làm tăng tỉ lệ tiến triển của suy thận. Do gia tăng thể tích hồng cầu khối, bệnh nhân thẩm phân đang dùng Eprex cần tăng thường xuyên liều dùng héparine trong suốt quá trình thẩm phân. Nếu liệu pháp héparine không cho kết quả tối ưu, sự tắc nghẽn hệ thống thẩm phân là điều có thể xảy ra.

Ở một vài bệnh nhân nữ suy thận mạn, chu kỳ kinh nguyệt đã phục hồi lại sau liệu pháp Eprex ; nên đươc xét đến khả năng có thể có thai và việc cần thiết phải ngừa thai. Tất cả những cảnh cáo và lưu ý đặc biệt đi kèm với các chương trình hiến máu tự thân nên đươc chú ý đến ở những bệnh nhân đang đươc dùng epoetine alfa. Không phụ thuộc vào việc điều trị bằng Eprex, các tai biến về mạch máu và huyết khối có thể xảy ra theo sau các thủ thuật trích máu tĩnh mạch đươc lặp đi lặp lại ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch nặng mà phải phẫu thuật. Do đó việc bù thể tích theo cách thông thường nên đươc thực hiện trên những bệnh nhân như vậy trong các chương trình hiến máu tự thân.

Hiệu quả trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc : do nguy cơ cao huyết áp gia tăng trong suốt giai đoạn đầu điều trị Eprex, bệnh nhân suy thận mạn nên thận trong khi thực hiện các hoạt động có nguy cơ nguy hiểm như lái xe hay vận hành máy móc, cho tới khi liều duy trì tối ưu của Eprex đươc xác lập.

Chỉ nên sử dụng Eprex trong suốt thai kỳ khi lơi ích điều trị cao hơn những nguy cơ tiềm tàng đối với bào thai (xem phần Độc tính trên sự sinh sản). Không rõ epoetine alfa có đươc phân bố vào trong sữa người hay không, Eprex nên đươc sử dụng thận trong trên người phụ nữ đang cho con bú.

Không có bằng chứng cho thấy việc điều trị bằng epoetine alfa làm thay đổi chuyển hóa của các thuốc khác. Tuy nhiên vì gắn đươc vào hồng cầu, ciclosporine có khả năng gây tương tác thuốc. Nếu Eprex đươc dùng chung với ciclosporine, nồng độ ciclosporine trong máu nên đươc theo dõi sát và liều ciclosporine nên đươc điều chỉnh khi cần thiết.

Các triệu chứng và dấu chứng “giống cúm” như là chóng mặt, ngủ gà, sốt, nhức đầu, đau cơ đau khớp và mỏi mệt đã xảy ra, đặc biệt là ở giai đoạn đầu của quá trình điều trị. Tác dụng phụ thường gặp nhất trong quá trình điều trị bằng epoetine alfa là tăng huyết áp phụ thuộc vào liều dùng hoặc làm nặng hơn tình trạng cao huyết áp đang có. Điều này xảy ra thường xuyên nhất trên các bệnh nhân suy thận mạn. Chứng tăng tiểu cầu cũng đã đươc khảo sát nhưng tần suất xảy ra hiếm. Các tai biến về mạch máu và huyết khối đã đươc báo cáo ở những bệnh nhân đang sử dụng epoetine alfa. Chứng huyết khối cầu nối đã xảy ra trên những bệnh nhân thẩm phân máu, đặc biệt ở người có khuynh hướng bị chứng hạ huyết áp hoặc đường rò động tĩnh mạch cho thấy có các biến chứng (ví dụ : hẹp, phình mạch…). Chứng nổi mẩn da, chàm, mày đay, ngứa và/hoặc phù mạch đã đươc quan sát thấy cùng với việc sử dụng epoetine alfa. Các trường hơp này thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Hiếm khi thấy có báo cáo về các phản ứng nghiêm trong, mạnh mẽ đi kèm với các triệu chứng về hô hấp và hạ huyết áp. Sự phát triển của các phản ứng miễn dịch đối với epoetine alfa hoặc các thành phần của Eprex hiếm khi xảy ra. Eprex dường như có rất ít tiềm năng gây ra việc hình thành kháng thể.

Phản ứng da tại nơi tiêm ở bệnh nhân đươc điều trị bằng Eprex đã đươc báo cáo thường xảy ra ở những bệnh nhân điều trị bằng tiêm dưới da hơn là bệnh nhân điều trị bằng tiêm tĩnh mạch. Các bệnh nhân than phiền về việc nổi ban đỏ, nóng rát và đau xung quanh vị trí tiêm thường từ mức độ nhẹ đến trung bình. Tình trạng tăng kali máu, tăng phosphate máu, tăng urê máu và tăng créatinine máu đã đươc báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân suy thận mạn.

 – Cao huyết áp không kiểm soát đươc.

- Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.