Amphotericin B Lipid Complex (ABLC)
Kháng nấm nhóm Polyene, biệt dược: Abelcet Chia sẻ
- GIỚI THIỆU
- DẠNG BÀO CHẾ VÀ CƠ SỞ DƯỢC LÝ
- Dạng bào chế và phân Loại
- Cảnh báo an toàn về dạng bào chế
- Dược động học (PK) và Dược lực học (PD)
- CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH
- Chỉ định
- Các chỉ định lâm sàng khác (Off-label/ ngoài dướng dẫn được phê duyệt)
- Chống chỉ định
- LIỀU LƯỢNG
- Liều theo cân nặng
- Hiệu chỉnh liều cho quần thể đặc biệt
- Bệnh nhân Suy Thận
- Bệnh nhân Suy Gan
- Bệnh nhân cao tuổi
- CÁCH DÙNG
- Quy trình Pha chế và Truyền
- Quản lý phản ứng liên quan đến truyền thuốc (IRR)
- Chiến lược Dự phòng (Pre-medication Protocol)
- CẢNH BÁO, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC
- Cảnh báo và thận trọng
- Tác dụng dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng
- Tương tác thuốc
- CÂN NHẮC ĐẶC BIỆT
- Lưu ý khi mang thai
- Lưu ý khi cho con bú
- Lưu ý về chế độ Dinh dưỡng và Quản lý điện giải
- THEO DÕI
- Theo dõi xét nghiệm cận lâm sàng
- TÀI LIỆU THAM KHẢO
GIỚI THIỆU
Amphotericin B Lipid Complex (ABLC) là một thuốc chống nấm Polyene quan trọng, được chỉ định chủ yếu cho các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn kháng trị hoặc không dung nạp với dạng Amphotericin B deoxycholate. Lợi ích chính của ABLC nằm ở cấu trúc lipid của nó, giúp giảm độc tính trên thận so với dạng thông thường, cho phép sử dụng liều cao hơn (5.0/mg/kg/ngày) mà không cần hiệu chỉnh liều khi suy thận hoặc suy gan.
Tuy nhiên, việc quản lý ABLC đòi hỏi sự cảnh giác cao độ của chuyên gia dược lý lâm sàng và đội ngũ y tế, đặc biệt đối với ba khía cạnh phức tạp:
- Ngăn ngừa Nhầm lẫn Dạng bào chế: Sự khác biệt lớn về liều dùng giữa ABLC và các công thức khác yêu cầu các quy trình kiểm soát nghiêm ngặt để ngăn ngừa quá liều gây tử vong.
- Quản lý Liều Béo phì: Dược động học phi tuyến tính và sự phân bố thuốc hạn chế vào mô mỡ đòi hỏi chiến lược tính liều dựa trên Cân nặng Lý tưởng hoặc giới hạn cân nặng tuyệt đối (ví dụ: 100 kg) để tránh phơi nhiễm quá mức, một nguyên tắc quan trọng trong tối ưu hóa dược lý lâm sàng.
- Kiểm soát Điện giải Chủ động: Do nguy cơ cao gây hạ kali và magie máu, việc theo dõi và bổ sung điện giải không chỉ là phản ứng mà phải là một phác đồ dự phòng tích cực, duy trì Kali huyết thanh trên 4.0 mEq/L để giảm thiểu độc tính trên tim và các tương tác thuốc nguy hiểm (ví dụ: Digoxin).
- Amphotericin B Lipid Complex (ABLC), còn được gọi là Abelcet, là một thuốc chống nấm thuộc nhóm Polyene.1 Thuốc này được cung cấp dưới dạng dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền tĩnh mạch, ví dụ, dung dịch 5 mg/ml trong lọ 10 ml.
- ABLC là một phức hợp lipid, khác biệt so với Amphotericin B deoxycholate (dạng thông thường) và Liposomal Amphotericin B (ví dụ: AmBisome). Về mặt hóa học, ABLC bao gồm các cấu trúc ruy băng (ribbon-like structures) được tạo thành từ màng hai lớp, kết hợp Amphotericin B với phospholipid, chủ yếu là dimyristoyl phosphatidylcholine và dimyristoyl phosphatidylglycerol theo tỷ lệ mol 7:3.
Việc phân biệt chính xác giữa các công thức Amphotericin B là một yêu cầu an toàn lâm sàng tối thượng.Các công thức lipid (ABLC, L-AmB) không thể thay thế cho công thức deoxycholate thông thường, và sự nhầm lẫn giữa chúng có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, bao gồm quá liều gây tử vong. Liều dùng tiêu chuẩn của ABLC là 5 mg/kg/ngày, cao gấp nhiều lần so với liều điều trị của dạng deoxycholate (0.5 đến 1 mg/kg/ngày).Các cơ sở y tế phải thiết lập các quy trình kiểm tra kép để ngăn ngừa việc cấp phát nhầm lẫn.
- Amphotericin B được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch do sự hấp thu kém qua đường uống. Cơ chế hoạt động của Amphotericin B thể hiện hoạt tính diệt nấm phụ thuộc vào nồng độ và có hiệu ứng hậu kháng nấm đáng kể.
- Dược động học của ABLC là phi tuyến tính, được đặc trưng bởi sự gia tăng thể tích phân bố và độ thanh thải phụ thuộc vào liều. Công thức lipid của ABLC có ưu điểm là làm thay đổi sự phân bố thuốc: nó có xu hướng tích lũy ưu tiên tại các cơ quan thuộc hệ võng nội mô (RES), bao gồm gan, lách, tủy xương và phổi, hơn là tích lũy ở thận. Sự phân bố này là cơ sở dược lý giải thích cho độc tính trên thận thấp hơn của ABLC so với dạng deoxycholate.
- Đáng chú ý, ABLC có thể tích phân bố lớn hơn so với Liposomal Amphotericin B. Cấu trúc lipid cụ thể của ABLC ảnh hưởng đến sự phân bố vào các mô mỡ, điều này đòi hỏi các chuyên gia dược lý lâm sàng phải cân nhắc điều chỉnh liều cho bệnh nhân béo phì. Việc tính liều dựa trên Tổng Cân nặng (TBW) cho bệnh nhân béo phì có thể dẫn đến nồng độ thuốc toàn thân cao quá mức do sự hạn chế phân bố vào các khoang mỡ, làm tăng nguy cơ độc tính mà không tăng thêm lợi ích điều trị tại các mô đích.
ABLC được chỉ định chính thức (FDA-approved) cho việc điều trị các bệnh nhiễm nấm xâm lấn nghiêm trọng ở những bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với liệu pháp Amphotericin B thông thường. Bệnh nhân được coi là kháng trị khi họ không đáp ứng hoặc thất bại trong điều trị với phác đồ AmB deoxycholate tiêu chuẩn.
- Liệu pháp Cứu cánh: Được sử dụng cho Aspergillosis xâm lấn với liều 5 mg/kg/ngày, với thời gian điều trị tối thiểu kéo dài 6 đến12 tuần tùy thuộc vào mức độ bệnh và tình trạng miễn dịch.
- Ưu tiên Điều trị: ABLC là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm thần kinh trung ương, viêm màng ngoài/trong tim, và viêm cơ tim do nấm.
- Mucormycosis: ABLC và các công thức lipid khác được xem là vượt trội so với Amphotericin B thông thường trong điều trị bệnh lý nấm này.
- Candidiasis(nhiễm nấm candida): Có thể được sử dụng là liệu pháp thay thế trong nhiễm nấm Candida máu (3 đến 5 mg/kg/ngày). Bệnh nhân có thể chuyển sang fluconazole sau 5 đến 7 ngày nếu đạt được sự ổn định lâm sàng, chủng nấm nhạy cảm và kết quả cấy máu lặp lại âm tính.
- Chống chỉ định tuyệt đối đối với ABLC là tiền sử quá mẫn đã biết đối với Amphotericin B hoặc bất kỳ thành phần nào khác được sử dụng trong công thức bào chế (ví dụ: các thành phần lipid complex).
Liều dùng tiêu chuẩn cho Amphotericin B Lipid Complex (ABLC) cho hầu hết các chỉ định là 5.0 mg/kg cân nặng cơ thể, được truyền tĩnh mạch một lần mỗi ngày.
| Liều dùng ABLC theo nhóm bệnh nhân và tình trạng đặc biệt | |||
|---|---|---|---|
| Nhóm Bệnh nhân | Chỉ định | Liều Dùng Khuyến nghị (mg/kg/ngày) | Ghi Chú Đặc biệt |
| Người lớn | Nhiễm nấm xâm lấn (Tiêu chuẩn) | 5.0 mg/kg | Truyền IV trong khoảng 2 giờ. |
| Trẻ sơ sinh & Trẻ em (≤ 16 tuổi) | Nhiễm nấm xâm lấn | 5.0 mg/kg | Dùng liều tương tự người lớn. Dữ liệu PK/PD ở trẻ sơ sinh còn hạn chế |
| Béo phì (BMI > 40 kg/m2) | Mọi chỉ định | 5.0 mg/kg dựa trên Cân nặng Lý tưởng (IBW) hoặc Giới hạn liều tuyệt đối. | Liều thường được giới hạn ở cân nặng khoảng 100 kg để tránh phơi nhiễm quá mức và độc tính. |
- Sự thay đổi cấu trúc dược động học của ABLC, khiến thuốc ưu tiên tích lũy ngoài thận, giúp giảm đáng kể độc tính trên thận. Do đó, không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận.
- Tuy nhiên, điều này không loại trừ nhu cầu theo dõi chức năng thận. Việc kiểm tra Creatinine huyết thanh và BUN phải được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và 2 đến 3 lần mỗi tuần trong suốt quá trình dùng thuốc. Độc tính thận vẫn là một nguy cơ, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc độc thận khác.
- Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.
- Mặc dù dữ liệu lâm sàng về tác động của suy gan lên dược động học của Amphotericin B còn giới hạn, các hướng dẫn hiện tại không đề xuất bất kỳ sự thay đổi liều nào.
- Dược động học và dược lực học của ABLC ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) chưa được nghiên cứu cụ thể.
- Mặc dù thuốc không được dự kiến gây ra các tác dụng phụ khác biệt so với người trẻ tuổi, bệnh nhân cao tuổi có thể có tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ. Cần theo dõi chặt chẽ các thông số an toàn, đặc biệt là chức năng thận và điện giải.
- ABLC phải được truyền qua đường tĩnh mạch.
- Liều khuyến nghị hàng ngày 5.0 mg/kg nên được truyền dưới dạng truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian xấp xỉ 2 giờ.
- Tốc độ truyền có thể được điều chỉnh chậm hơn nếu bệnh nhân gặp phải phản ứng liên quan đến truyền dịch nghiêm trọng.
Phản ứng liên quan đến truyền thuốc (IRR) là tác dụng phụ cấp tính thường gặp, bao gồm sốt, ớn lạnh, buồn nôn và nôn. Các triệu chứng này thường xảy ra trong vòng 1 đến 3 giờ sau khi bắt đầu truyền và thường nổi bật hơn trong những liều đầu tiên.
Để giảm thiểu IRR và cải thiện khả năng dung nạp, việc sử dụng các thuốc dự phòng 30 đến 60 phút trước khi truyền là chiến lược quản lý tiêu chuẩn.
- Dự phòng Thường quy: Sử dụng Paracetamol (acetaminophen) để kiểm soát sốt và ớn lạnh.
- Dự phòng Mở rộng: Kháng histamin (ví dụ: Diphenhydramine) và thuốc chống nôn (ví dụ: Chlorpromazine 50 mg đã được chứng minh là có thể giảm tần suất nôn).
- Trường hợp Nghiêm trọng: Corticosteroid, như Hydrocortisone semisuccinate (25 hoặc 50 mg IV), có thể được dùng lúc bắt đầu truyền để giảm tần suất sốt, ớn lạnh và buồn nôn. Tuy nhiên, cần cân nhắc nguy cơ tăng cường hạ kali máu khi sử dụng corticosteroid.
Các tương tác bệnh lý quan trọng nhất liên quan đến ABLC bao gồm thiếu máu, rối loạn điện giải và rối loạn chức năng thận.
- Rối loạn Điện giải: Hạ kali máu và hạ magie máu là các tác dụng phụ chuyển hóa phổ biến do Amphotericin B gây độc tính trực tiếp trên ống thận. Các bất thường điện giải khác bao gồm tăng/hạ canxi máu, tăng kali máu, tăng axit uric, và toan hóa (acidosis) cũng đã được ghi nhận. Việc quản lý rối loạn điện giải phải được thực hiện tích cực để ngăn ngừa các biến chứng, đặc biệt là độc tính trên tim.
- Thiếu máu: Việc sử dụng ABLC kéo dài có thể gây ra thiếu máu hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, thường do nồng độ erythropoietin thấp.
- Phản ứng Phổi Cấp tính: Cần thận trọng đặc biệt khi truyền ABLC đồng thời với truyền bạch cầu (granulocyte transfusions), vì sự kết hợp này có liên quan đến các phản ứng phổi cấp tính nghiêm trọng.
Tác dụng Phụ Thường gặp
- Sốt và ớn lạnh (thường liên quan đến truyền dịch), đau bụng/chuột rút, ợ nóng, tiêu chảy, chán ăn, sụt cân, đau cơ/khớp, nhức đầu, da tái nhợt, khó thở, và cảm giác lạnh ở tứ chi.
- Các triệu chứng đòi hỏi phải can thiệp y tế khẩn cấp bao gồm phát ban, mụn nước, ngứa, sưng mặt/họng, khó thở nặng hoặc thở khò khè, vàng da/mắt, giảm lượng nước tiểu, nôn ra máu, hoặc phân đen/có máu.
ABLC có tổng cộng 178 tương tác thuốc được ghi nhận, trong đó có 42 tương tác được coi là nghiêm trọng.
| Tóm tắt Tương tác Thuốc và Quản lý Lâm sàng | |||
|---|---|---|---|
| Loại Thuốc Tương tác | Cơ chế Tương tác | Hậu quả Lâm sàng | Quản lý lâm sàng |
| Thuốc Độc thận (Aminoglycosides, Cyclosporine, Pentamidine) | Độc tính trên thận cộng hưởng. | Tăng nguy cơ suy thận cấp (AKI). | Tránh dùng chung hoặc theo dõi chức năng thận cực kỳ chặt chẽ. |
| Digoxin | Hạ kali máu do AmB làm tăng độc tính Digoxin. | Tăng nguy cơ ngộ độc Digoxin, có thể dẫn đến tiêu cơ vân. | Theo dõi nồng độ Kali sát sao và bổ sung tích cực. |
| Corticosteroids/Lợi tiểu | Tăng cường hạ kali máu. | Tăng nguy cơ độc tính trên tim do rối loạn điện giải. | Theo dõi điện giải đồ và chức năng tim. |
| Thuốc giãn cơ (ví dụ: Tubocurarine) | Hạ kali máu do AmB có thể tăng cường tác dụng curariform. | Tăng cường hiệu ứng giãn cơ. | Sử dụng thận trọng, theo dõi chức năng hô hấp. |
| Azoles (Ketoconazole, Fluconazole) | Có khả năng đối kháng tác dụng AmB (in vitro). | Giảm hiệu quả điều trị chống nấm. | Cần thận trọng khi dùng đồng thời, đặc biệt trong giai đoạn điều trị ban đầu. |
| Thuốc chống ung thư | Tăng nguy cơ co thắt phế quản, hạ huyết áp và độc tính trên thận. | Cần giám sát chặt chẽ. | |
- Amphotericin B thuộc nhóm B theo FDA (nghiên cứu trên động vật không thấy nguy cơ, chưa có nghiên cứu đầy đủ trên người). Các hướng dẫn lâm sàng của IDSA xác nhận Amphotericin B là lựa chọn đầu tay để điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn trong thai kỳ.
- Mặc dù Liposomal Amphotericin B thường được ưu tiên hơn do nguy cơ sinh quái thai tối thiểu, ABLC vẫn là một lựa chọn hợp lý khi cần thiết. Khi tính liều cho phụ nữ mang thai béo phì, cần sử dụng Cân nặng Lý tưởng (IBW) thay vì Cân nặng thực tế (TBW) để giảm thiểu phơi nhiễm quá mức, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ tiềm tàng đối với thai nhi.
- Thông tin về nồng độ ABLC trong sữa mẹ còn hạn chế.
- Tuy nhiên, Amphotericin B được đánh giá là chấp nhận được khi sử dụng ở các bà mẹ đang cho con bú. Lý do là thuốc có trọng lượng phân tử lớn, gắn protein cao, và sự hấp thu qua đường tiêu hóa của trẻ bú mẹ là không đáng kể.
- Mặc dù vậy, việc cân nhắc lợi ích tiềm năng của thuốc đối với người mẹ so với rủi ro tiềm tàng đối với trẻ sơ sinh vẫn là nguyên tắc cơ bản.
- Amphotericin B gây ra tình trạng mất Kali và Magie mạn tính qua thận. Việc này tạo ra nhu cầu bắt buộc về chiến lược quản lý điện giải dự phòng và tích cực trong suốt quá trình điều trị.
- Phác đồ lâm sàng cần hướng tới việc duy trì nồng độ Kali huyết thanh ở mức mục tiêu (≥ 4.0 mEq/L) để giảm thiểu nguy cơ độc tính trên tim. Điều này thường đòi hỏi việc bổ sung Kali clorua (KCl) hàng ngày ngay từ ban đầu (ví dụ: 32 đến 40 mEq/ngày chia liều uống). Nếu hạ kali máu vẫn xảy ra, cần áp dụng phác đồ thay thế IV đã được tiêu chuẩn hóa, chẳng hạn như tăng liều bổ sung cơ bản thêm 16 mEq KCl uống mỗi ngày và sử dụng liều thay thế tĩnh mạch dựa trên mức độ thiếu hụt nghiêm trọng.
- Việc điều chỉnh Magie cũng rất quan trọng, vì hạ magie máu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu.
Việc theo dõi các thông số sinh hóa phải được thực hiện một cách có hệ thống, phản ánh các rủi ro độc tính chính của Amphotericin B.
| Các thông số theo dõi lâm sàng bắt buộc | |||
|---|---|---|---|
| Hệ Thống Cơ quan | Thông số Xét nghiệm | Tần suất Theo dõi Tiêu chuẩn | Mục tiêu Lâm sàng |
| Thận | Creatinine Huyết thanh, BUN | Trước khi dùng thuốc và 2 đến 3 lần/tuần. | Phát hiện sớm độc tính trên thận (Nephrotoxicity). |
| Điện giải đồ | Kali (K+), Magie (Mg++), Canxi (Ca++) | 2 đến 3 lần/tuần; hàng ngày trong giai đoạn không ổn định. | Quản lý nguy cơ hạ K+/Mg++ nghiêm trọng; duy trì K+ mục tiêu ≥ 4.0 mEq/L. |
| Gan | AST, ALT, Alkaline Phosphatase, LDH | Thường xuyên (Ví dụ: hàng tuần). | Giám sát các rối loạn chức năng gan. |
| Huyết học | Công thức máu toàn phần (CBC) | Thường xuyên. | Theo dõi tình trạng thiếu máu do điều trị kéo dài. |
| Lâm sàng | Dấu hiệu sinh tồn, Cân bằng dịch, Lượng nước tiểu | Liên tục trong quá trình truyền thuốc. | Phát hiện phản ứng truyền dịch cấp tính (Fever, Chills, Hypotension). |
